肝炎病毒感染、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎和膽道梗阻都會造成慢性肝損傷，使肝臟發生病理性的纖維化，進而誘發肝纖維化的發生，最終導致肝硬化和肝功能衰竭。在肝纖維化進程中，活化的肝星狀細胞在肝臟中沉積是肝纖維化發生的中心環節。

前列腺素是由花生四烯酸經過環氧合酶和前列腺素合成酶的連續反應而得到的具有生物活性的脂類，其中前列腺素E2在免疫調節過程中發揮著雙重作用，這種雙重作用的產生或許與前列腺素E2的不同受體有關，但在肝纖維化過程中，前列腺素E2對于NK細胞的調節作用并不明確。 

鑒于此，天津醫科大學基礎醫學院申毓軍教授課題組最近報道了前列腺素E2受體EP3介導NK（natural killer）細胞粘附與殺傷肝星狀細胞，從而緩解肝纖維化的作用及機制，相關研究成果于2022年5月2日在線發表在J Exp Med， 題目為EP3 enhances adhesion and cytotoxicity of NK cells toward hepatic stellate cells in a murine liver fibrosis model。

圖1. 該研究發表于國際期刊J Exp Med

該課題組分別使用CCL4腹腔注射和膽管結扎兩種不同的手段對小鼠進行肝纖維化造模，發現肝纖維化小鼠的EP3受體的表達下調，并且在NK細胞中敲降或敲除EP3受體可抑制NK細胞對于肝星狀細胞的粘附和殺傷作用，加重肝纖維化。

圖2. 使用CCL4造成小鼠肝纖維化模型，同時設置Oil對照組。在敲除EP3后顯著加重了小鼠的肝纖維化。上：HE染色，下：天狼星紅染色

同時該團隊發現NK細胞特異性敲除EP3受體后顯著降低了雙陽NK細胞的數量和比例，后續實驗發現正是雙陽NK細胞改善了肝纖維化進程。通過分析雙陽NK細胞的單細胞測序結果，發現敲除EP3受體顯著降低了雙陽NK細胞中Itga4的表達，進而削弱了與肝星狀細胞的粘附殺傷過程，加重了肝纖維化進程。

圖3. 單細胞測序結果顯示，敲除EP3后降低了CD11b+CD27+雙陽NK細胞中粘附基因Itga4、Tln1、Dock2、Itgb1和Myh9的表達

另一方面，通過SCENIC分析，發現轉錄因子Spic可能參與了EP3對于Itga4的調節作用，同樣在NK92MI細胞中Spic也受到EP3的調控作用。

圖4. EP3激動劑Sulprostone刺激NK92MI細胞中轉錄因子Spic的入核，同時EP3抑制劑L-798,106抑制了Spic的入核

最終發現EP3受體偶聯Gq蛋白后，激活PKC，磷酸化Spic，促進Spic入核，增強對Itga4的調控作用。該研究揭示了在肝纖維化進程中，PGE2通過EP3受體調控NK細胞，促進與肝星狀細胞的粘附殺傷過程，表現出抗纖維化的作用，在NK細胞中激活EP3可能成為新的治療肝纖維化的策略。

圖5. 文章通路圖